Pfizer BEQVEZ Software

spésifikasi

• Ngaran produk: BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt) suntik
• Persetujuan AS mimiti: 2024
• Ditunjukkeun pikeun: Déwasa kalayan hemofilia B sedeng dugi ka parah (kakurangan faktor IX bawaan)

Indikasi sareng panggunaan:
BEQVEZ mangrupikeun terapi gen pikeun déwasa anu ngagaduhan hémofilia B anu nyumponan kritéria khusus anu digariskeun dina inpormasi resep.

Dosis sareng Administrasi:
BEQVEZ dikaluarkeun salaku infus intravena dosis tunggal sakali. Uji dasar diperyogikeun pikeun milih pasien anu pas.

Individu anu ngagunakeun téknologi pitulung tiasa henteu tiasa ngaksés sapinuhna inpormasi anu aya dina ieu file. Pikeun pitulung, mangga nelepon 800-835-4709 or 240-402-8010, extension 1. CBER Consumer Affairs Branch atanapi kirimkeun e-mail ka: ocod@fda.hhs.gov tur kaasup 508 Akomodasi jeung judul dokumen dina baris judul e-mail Anjeun.

SOROTAN INFORMASI PRESCRIBING Sorotan ieu henteu kalebet sadaya inpormasi anu dipikabutuh pikeun ngagunakeun BEQVEZ sacara aman sareng efektif. Tempo informasi resep pinuh pikeun BEQVEZ.
BEQVEZTM (fidanacogene elaparvovec-dzkt) suntik, pikeun infus intravena Persetujuan AS Awal: 2024
———————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————
mangrupikeun terapi gen dumasar-vektor virus anu aya hubunganana sareng adéno anu dituduhkeun pikeun pengobatan déwasa kalayan hemofilia B sedeng dugi ka parna (kakurangan faktor IX bawaan) anu:

• Ayeuna ngagunakeun terapi prophylaxis faktor IX, atawa
• Boga perdarahan anu ngancam kahirupan ayeuna atanapi sajarah, atanapi
• Geus ngulang, episode perdarahan spontan serius, jeung,
• Teu boga antibodi neutralizing kana adeno-patali virus serotype Rh74var (AAVRh74var) kapsid sakumaha kauninga ku tés FDA-disatujuan. (1)

------- Dosis sareng administrasi -------- Kanggo infus anu penting. (2)

• Laksanakeun tés dasar pikeun milih pasien, kalebet tés antibodi anu tos aya pikeun AAVRh74var, ayana inhibitor faktor IX, sareng tés kaséhatan ati. (2.1)
• Dosis anu disarankeun pikeun BEQVEZ nyaéta 5 × 1011 génom vektor per kg (vg/kg) beurat awak. Dosis dumasar kana beurat awak anu disaluyukeun pikeun jalma anu BMI> 30 kg / m2. (2.1)
  Administrasi BEQVEZ salaku infus intravena saatos éncér dina 0.9% natrium klorida sareng 0.25% albumin sérum manusa (HSA) kalayan volume akhir 200 ml salami 60 menit. (2.3)

------ bentuk Dosis sareng Kakuatan ------- beqvez mangrupikeun gantung pikeun infusven. (3) BEQVEZ miboga konsentrasi nominal 1 × 1013 vg/mL, sarta unggal vial ngandung volume extractable 1 ml. (3) Jumlah total vials bakal disaluyukeun pikeun nyumponan sarat dosis pikeun pasien individu dumasar kana beuratna. (3)

——————————KONTRAINDIKASI ——————————Euweuh.
(4)

PERHATOSAN JEUNG PAWAS-

• Hepatotoxicity: Pantau tingkat aktivitas transaminase sareng faktor IX sakali atanapi dua kali saminggu sahenteuna sahenteuna 4 bulan saatos administrasi BEQVEZ pikeun ngirangan résiko poténsial hépatotoxicity. Pertimbangkeun perlakuan kortikosteroid pikeun élévasi transaminase atanapi panurunan dina kagiatan faktor IX. (2.3, 5.1)
• Réaksi Infusion: Monitor salami administrasi sareng sahenteuna 3 jam saatos infusion. Upami aya gejala, ngalambatkeun atanapi ngeureunkeun administrasi. Balikan deui infus dina laju anu langkung laun saatos réaksina parantos réngsé. (5.2)
• Malignansi: Monitor pasien kalayan faktor résiko karsinoma hépatocellular (contona, hépatitis B atanapi C, panyakit ati lemak non-alkohol, konsumsi alkohol kronis, steatohepatitis non-alkohol, umur lanjut) kalayan ultrasound ati biasa (contona, taunan) sareng alpha-fetoprotein. tés pikeun 5 taun sanggeus administrasi. Upami aya malignancy saatos perawatan sareng BEQVEZ, hubungi Pfizer Inc. di 1-800-438-1985. (5.3)
• Ngawaskeun tés laboratorium: Ngawas kagiatan faktor IX sareng inhibitor faktor IX. (5.4)

Réaksi ngarugikeun —————————— Réaksi ngarugikeun anu paling umum (kajadian ≥5%) nyaéta paningkatan transaminase. (6)
Pikeun ngalaporkeun RESPECTED REACTIONS, hubungi Pfizer Inc. di 1-800-438-1985 atanapi FDA pa 1-800-FDA-1088 atawa www.fda.gov/medwatch.

————————PAKE DINA POPULASI Spésifik ———————-

• Aya inpormasi kawates ngeunaan kasalametan sareng efektivitas BEQVEZ dina pasien inféksi HIV. (8.8)
• Kasalametan sareng éféktivitas BEQVEZ dina pasien anu sambetan faktor IX sateuacana atanapi aktip henteu acan didamel. (8.9)

Tempo 17 pikeun INFORMASI KONSELING PASIEN.

INFORMASI PRESCRIBING FULL

Indikasi jeung pamakéan

BEQVEZ mangrupikeun terapi gen dumasar-vektor virus anu aya hubunganana sareng adeno anu dituduhkeun pikeun pengobatan déwasa kalayan hemofilia B sedeng dugi ka parna (kakurangan faktor IX bawaan) anu:

• Ayeuna ngagunakeun terapi prophylaxis faktor IX, atawa
• Boga perdarahan anu ngancam kahirupan ayeuna atanapi sajarah, atanapi
• Geus ngulang, episode perdarahan spontan serius, jeung,
• Teu boga antibodi neutralizing kana adeno-patali virus serotype Rh74var (AAVRh74var) kapsid sakumaha kauninga ku tés FDA-disatujuan.

Pilih pasien pikeun terapi dumasar kana diagnostik pendamping anu disatujuan FDA pikeun BEQVEZ [tingali Dosis sareng Administrasi (2)].

DOSIS JEUNG ADMINISTRASI

Pikeun hiji-waktos dosis tunggal infus intravena wungkul.
Inisiasi sareng administrasi BEQVEZ di rumah sakit sareng pusat klinis sanés dina pangawasan dokter anu ngalaman dina pengobatan hemofilia.

Pikeun Pamilihan Pasén
Laksanakeun tés pikeun antibodi nétralisasi anu tos aya kana AAVRh74var nganggo diagnostik pendamping anu disatujuan FDA. ULAH ngokolakeun BEQVEZ ka pasien anu uji positip pikeun antibodi pikeun AAVRh74var [tingali Indikasi sareng Pamakéan (1) sareng Studi Klinis (14)].
Inpormasi ngeunaan tés anu disatujuan FDA pikeun deteksi antibodi nétralisasi AAVRh74var anu tos aya sayogi di http://www.fda.gov/companiondiagnostics

• Ngalaksanakeun uji inhibitor faktor IX (FIX) sateuacan infus. Entong masihan BEQVEZ ka pasien anu uji positip (≥0.6 Unit Bethesda [BU]) atanapi riwayat sateuacana pikeun inhibitor faktor IX.
• Laksanakeun tés HIV sateuacan infus. Entong masihan BEQVEZ ka pasien kalayan jumlah sél CD4+ <200 mm3 atanapi viral load ≥20 salinan / ml upami aya bukti serologis HIV-1 atanapi HIV-2.
• JANGAN masihan BEQVEZ ka pasien anu hipersensitipitas kana produk penggantian faktor IX.
• Laksanakeun penilaian kaséhatan ati, anu kalebet:
  • Tes fungsi ati (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], alkali fosfatase [ALP], bilirubin, albumin).
  • Tes laboratorium pikeun hépatitis B atanapi C aktip.
  • Elastografi sareng / atanapi ultrasound sareng pamariksaan laboratorium sanés pikeun fibrosis ati.
  • Entong masihan BEQVEZ ka pasien anu ngagaduhan koagulopati anu aya hubunganana sareng ati ayeuna, hypoalbuminemia, jaundice pengkuh, atanapi sirosis), hipertensi portal, splenomegaly, encephalopathy hépatik, fibrosis hépatik, atanapi hépatitis viral aktip.
  • Dina kasus Abnormalitas ati radiological jeung / atawa élévasi énzim ati sustained, mertimbangkeun konsultasi jeung hepatologist pikeun assess eligibility pikeun BEQVEZ [tingali Warnings and Precautions (5.1)].

Dosis
Dosis BEQVEZ anu disarankeun nyaéta infus intravena dosis tunggal tina 5 × 1011 génom vektor per kg (vg/kg) beurat awak.
Pikeun nangtukeun dosis anu diperyogikeun pasien, léngkah-léngkah pangitungan ieu diperyogikeun:

• Ngitung beurat dosis pasien

Dosis BEQVEZ dumasar kana indéks massa awak (BMI) pasien dina kg / m2.

BMI pasien	Beurat Dosis Pasien
≤30 kg/m2	Beurat dosis = beurat awak sabenerna
> 30 kg/m2	Nangtukeun ngagunakeun itungan ieu: Beurat Dosis (kg) = 30 kg/m2 × [Jangkungna (m)]2

• Ngitung volume dosis pasien dina mililiter (mL)

Beurat dosis dina kilogram (kg) dibagi 20 = dosis dina mL
Faktor division 20 ngagambarkeun jumlah génom véktor per mL suspénsi BEQVEZ (1 × 1013 vg/mL) dibagi dosis per kilogram (5 × 1011 vg/kg).

Exampitungan volume dosis:

Beurat, Jangkungna, sareng BMI Pasien	Perhitungan Beurat Dosis Pasien upami BMI > 30 kg/m2	Beurat Dosis Pasien	Volume Dosis Pasien (Berat Badan Dibagi 20)
80 kg, 1.84 m 23.6 kg/m2	Taya adjustment	80 kg	4 ml
120 kg, 1.84 m 35.4 kg/m2	30 kg/m2 × [1.84 (m)]2	101.6 kg	5.08 ml

Pikeun jumlah vials diperlukeun [tingali Kumaha disadiakeun / Panyimpenan jeung penanganan (16.1)].

 Persiapan
Precautions Umum Sateuacan nanganan atanapi Administering BEQVEZ

• BEQVEZ ngandung vektor dirobah genetik. Alat pelindung pribadi (kalebet sarung tangan, kacasoca kaamanan, jas laboratorium sareng leungeun baju) kedah dianggo nalika nyiapkeun atanapi ngokolakeun BEQVEZ.
• Pastikeun yén idéntitas pasien cocog sareng nomer idéntifikasi khusus pasien dina karton luar.
• Nyiapkeun BEQVEZ pikeun infus intravena ku éncér dina 0.9% natrium klorida sareng 0.25% albumin sérum manusa (HSA).

Persiapan Solusi Éncér (0.9% Natrium Klorida sareng 0.25% HSA)

• HSA anu dianggo pikeun nyiapkeun produk ieu kedah sayogi komersil sareng saluyu sareng sadaya kompendia lokal sareng régional. Boh 20% w / v atanapi 25% w / v HSA disarankeun.
• Itung volume HSA diperlukeun pikeun ngahontal konsentrasi ahir 0.25% w/v HSA dina 200 ml volume infusion ahir.
• Itung volume BEQVEZ anu diperyogikeun pikeun perawatan khusus pasien.
• Itung volume 0.9% natrium klorida diperlukeun pikeun ngahontal volume infusion ahir 200 ml lamun digabungkeun jeung BEQVEZ na HSA.
• Gabungkeun volume diitung HSA jeung volume diitung 0.9% natrium klorida dina kantong infus intravena (IV) luyu. Bahan anu cocog sareng BEQVEZ dibéréndélkeun di handap:

komponén	Bahan Pangwangunan
Wadah infus intravena (IV).	Polivinil klorida (PVC), étiléna vinil asétat (EVA), poliolefin (poliétilén jeung/atawa polipropilén)
Set infus (bahan garis)	Polyvinyl chloride (PVC), polybutadiena, polyurethane, poliétilén

Campur leyuran diluent gently. Ulah oyag. Inkubasi solusi éncér dina kantong infus dina suhu kamar (15 °C dugi ka 30 °C [59 °F dugi ka 86 °F]) sahenteuna sahenteuna 10 menit sateuacan nambihan BEQVEZ [tingali Kumaha Disayogikeun/Panyimpenan sareng Penanganan (16.2)] .

Ngalembereh Vial Produk

• Simpen dina pakét aslina pikeun nyegah sinar panonpoé langsung sareng paparan sinar ultraviolét.
• Simpen BEQVEZ nangtung dina pakét aslina. Lamun karton atawa vials individu anu tipped leuwih atawa inverted salila neundeun jeung penanganan, nempatkeun karton atawa vials individu deui dina orientasi tegak langsung.
• Leupaskeun karton jero tina karton luar.
• Ngalembereh bokor BEQVEZ salila 1 jam dina suhu kamar 15 °C nepi ka 30 °C (59 °F nepi ka 86 °F) dina orientasi tegak dina karton jero.
• Vials bisa gently swirled tapi teu shaken atawa inverted.
• Sateuacan dianggo, pastikeun yén kristal és anu katingali henteu aya dina gantung.
• Total waktu dina suhu kamar antara nyoplokkeun vials ti gudang beku nepi ka awal persiapan dosis kudu teu leuwih ti 3 jam.
• Ulah beku deui vials.

Nyiapkeun suspénsi pikeun infus

• Mariksa sacara visual produk anu dilebur pikeun partikel partikel sateuacan administrasi. Ulah make vials nu ngandung particulates katempo. Suspensi anu dilebur dina vial kedah katingali jelas dugi ka rada opalescent, teu warnaan dugi ka rada coklat.
• Formulasi henteu ngandung pengawet sareng ngan ukur kanggo panggunaan tunggal.
• Ékstrak volume diitung BEQVEZ tina vials nganggo téknik aseptik sareng komponén steril.
• Gabungkeun volume ekstrak BEQVEZ sareng larutan éncér (0.9% natrium klorida sareng 0.25% HSA) pikeun volume infus 200 ml.
• Gently campur suspénsi pikeun infusion. Ulah oyag.
• Suspénsi pikeun infus kedah disaruakeun sareng suhu ambien sateuacan administrasi ka pasien.

Administrasi
Administrasi BEQVEZ dina setting dimana tanaga sareng alat-alat langsung sayogi pikeun ngubaran réaksi anu aya hubunganana sareng infus [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.2)].
Administrasi suspénsi éncér pikeun infus

• Anggo BEQVEZ éncér dina 24 jam persiapan dosis.
• Saringan IV 0.2 µm in-line tiasa dianggo pikeun administrasi.
• Ubarkeun suspénsi éncér pikeun infus ka pasien salaku infus IV periferal salami 60 menit (kira-kira 3 ml / mnt).
• ULAH dikaluarkeun salaku dorongan intravena atanapi bolus.
• Ulah infuse suspénsi éncér dina garis intravena sarua jeung produk lianna.
• Ulah make garis sentral atawa port.
• Upami aya réaksi infus nalika administrasi [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.2)]:
  • Laju infusion bisa ngurangan atawa dieureunkeun pikeun ngatur réaksi infusion.
  • Atur perlakuan sakumaha diperlukeun pikeun ngatur réaksi infusion.
  • Lamun infusion dieureunkeun, balikan deui laju laun lamun réaksi infusion geus ngumbar.
  • Upami laju infus kedah dikirangan, atanapi lirén sareng ngamimitian deui, BEQVEZ kedah diinfuskeun dina 24 jam persiapan dosis.
• Saatos sadayana eusi kantong infus diinfus, siram garis infus nganggo prosedur situs lokal.
• Pikeun sababaraha pasien, bakal aya vial tambahan anu henteu kedah dianggo (pikeun pasien anu beuratna 75-80 kg, 95-100 kg, atanapi 115-120 kg). Buang produk atanapi bahan runtah anu henteu dianggo saluyu sareng pedoman lokal pikeun nanganan limbah biologis.

Precautions Umum Saatos nanganan atanapi Administering BEQVEZ

BEQVEZ tiasa ditularkeun ka jalma sanés ti pasien anu nampi perawatan ngalangkungan ékskrési sareng sékrési pasien [tingali Farmakologi Klinis (12.3)]. Shedding véktor samentara tina terapi gén basis AAV dikaluarkeun sacara intravena lumangsung utamana ngaliwatan cikiih jeung tai, sarta nepi ka sababaraha extent ciduh, mukus, jeung mani.
Pikeun ngaleutikan résiko panularan ka jalma sanés, paréntahkeun pasien ngeunaan kabersihan panangan anu leres nalika kontak langsung sareng sékrési atanapi ékskrési pasien.
Tuturkeun pancegahan ieu salami 6 bulan saatos infus BEQVEZ, khususna dina kasus kakandungan atanapi kakurangan immunodeficiency tina kontak caket [tingali Pamakéan dina Populasi Spésifik (8.3)].

Ngawas Post-Administrasi
Ngalaksanakeun tés laboratorium di handap ieu saatos administrasi BEQVEZ:

• Laksanakeun ALT, AST sapertos dina Tabél 1 pikeun ngawas paningkatan énzim ati anu tiasa nunjukkeun hépatotoksisitas anu dimédiasi imun. Paningkatan énzim ati tiasa nyababkeun panurunan dina kagiatan faktor IX. Ngalaksanakeun tés kagiatan faktor IX sakumaha ditémbongkeun dina Tabél 1.
• Dina penderita transaminase elevated jeung/atawa panurunan dina aktivitas faktor IX, terus ngawas transaminase jeung aktivitas faktor IX nepi ka transaminase mulang ka baseline jeung/atawa aktivitas faktor IX geus plateaued.

Tabél 1. Fungsi Hépatik Disarankeun (ALT sareng AST) sareng Pangimeutan Kagiatan Faktor IX

Jangka waktos	Frékuénsi ngawaskeun
Minggu 1 nepi ka 16	Saminggu sakali atawa dua kali
Minggu 17 nepi ka 18	Mingguan
Minggu 19 nepi ka 52 (tungtung Taun 1)	Dina Minggu 24, 32, 42 sareng 52
Taun 2 nepi ka ahir Taun 3*	saparapat
Taun 4 nepi ka ahir Taun 6	Dua kali sataun
Sanggeus Taun 6	taunan

Disarankeun dimana mungkin ngagunakeun fasilitas laboratorium anu sami pikeun ngawaskeun kana waktosna, khususna dina jangka waktu pikeun nyandak kaputusan perlakuan kortikosteroid, pikeun ngaminimalkeun variabilitas antar-laboratorium.
* Dimimitian dina Minggu 65.

• Mertimbangkeun ngalaksanakeun kursus kortikosteroid sakumaha outlined dina Table 2 pikeun salah sahiji di handap:
  • Kanaékan tunggal boh ALT atanapi AST tina ≥1.5 kali lipat tina garis dasar saatos saringan sareng sateuacan infus sanajan dina kisaran normal.
  • Kanaékan padeukeut dina transaminase (ALT atanapi AST atanapi duanana) dina 2 tes getih saatosna sanaos dina kisaran normal.
  • Faktor IX panurunan aktivitas
• Dina henteuna étiologi alternatif, panurunan anu tiasa memicu résiko perdarahan.
• Penurunan aktivitas faktor IX dina 2 tés getih padeukeut utamana lamun lumangsung salila 4 bulan kahiji sanggeus infusion.
• Dosis awal kortikosteroid oral anu disarankeun nyaéta 60 dugi ka 100 mg sakali sapoé. Mimitian taper prednisolone / prednisone nalika ALT jeung / atawa AST geus ditolak pikeun sahenteuna 2 lab draws padeukeut jeung / atawa tingkat geus mimiti normalize sarta sagala turunna aktivitas faktor IX geus plateaued.
• Ngawas sareng ngatur réaksi ngarugikeun sekundér pikeun panggunaan kortikosteroid. Rujuk kana inpormasi resep kortikosteroid pikeun résiko sareng pancegahan anu diperyogikeun.
  meja 2. Dianjurkeun perlakuan regimen pikeun Corticosteroids lisan

Jadwal (regimen perlakuan kortikosteroid lisan)	Prednisolon / Prednison (mg / dinten)
Minggu 1	~60 nepi ka 100*
Minggu 2	60**
Minggu 3	40
Minggu 4	30
Minggu 5	30
Minggu 6	20***
Minggu 7	15
Minggu 8	10

• Dumasar beurat awak.
•  Tingali paragraf di handap tabél ieu.
• Pertahankeun dina 20 mg / dinten dugi transaminase balik ka dasar, teras ngirangan ku 5 mg / dinten dugi ka ngahontal 10 mg / dinten teras ngirangan ku 2.5 mg / minggu dugi ka 5 mg per dinten.

Mun aya élévasi transaminase pengkuh bari dina pengobatan corticosteroids lisan nyalira, konsultasi sareng hépatologist sakumaha diperlukeun pikeun ngabahas pamakéan gabungan oral jeung kortikosteroid intravena.
(métilprednisolon).

• Ngawas Kagiatan Faktor IX
  • Ngawas tingkat aktivitas faktor IX nurutkeun Table 1 pikeun mastikeun tingkat aktivitas FIX endogenous nyukupan pikeun ngarojong discontinuation terapi pre-infusion FIX prophylaxis. Dina studi klinis, dosis prophylactic ngagantian faktor IX dirumuskeun sateuacan infus BEQVEZ sareng saatos éta, pasien ngeureunkeun prophylaxis. Faktor exogenous IX atawa produk hemostatik lianna bisa ogé diperlukeun dina kasus bedah, prosedur invasif, trauma, atawa bleeds lamun aktivitas faktor IX turunan BEQVEZ dianggap teu cukup pikeun hemostasis nyukupan dina situasi sapertos.
  • Pamakéan tés anu béda-béda tiasa mangaruhan hasil tés; kituna, make assay sarua jeung réagen pikeun ngawas penderita kana waktu, lamun meujeuhna [tingali Warnings na precautions (5.4)].
  • Pamakéan konsentrasi FIX eksogen sateuacan sareng saatos administrasi BEQVEZ tiasa ngahambat penilaian kagiatan faktor IX endogenous, turunan BEQVEZ.
• Monitor pasien pikeun inhibitor faktor IX (antibodi nétralisasi kana faktor IX). Uji pikeun sambetan faktor IX khususna upami perdarahan henteu dikontrol, atanapi tingkat kagiatan faktor IX plasma turun [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.4) sareng Farmakologi Klinis (12.6)].
• Ngalaksanakeun ultrasound ati rutin (contona, taunan) sareng uji alfa-fetoprotein (AFP) dina pasien anu ngagaduhan faktor résiko karsinoma hépatoselular (contona, hépatitis B atanapi C, panyakit ati lemak non-alkohol, konsumsi alkohol kronis, steatohepatitis non-alkohol, canggih. umur) [tingali Warnings and Precautions (5.3)].

 BENTUK DOSIS JEUNG KAKUATAN

BEQVEZ disayogikeun salaku suspensi anu jelas dugi ka rada opalescent, teu warnaan dugi ka rada coklat pikeun infus intravena kalayan unggal ml ngandung 1 × 1013 génom vektor (vg).
Unggal vial of BEQVEZ ngandung 1 ml volume extractable. Jumlah total vials bakal disaluyukeun pikeun nyumponan sarat dosis pikeun pasien individu dumasar kana beuratna [tingali Dosis sareng Administrasi (2.1)]. Eusi vial kedah éncér sateuacan infus [tingali Dosis sareng Administrasi (2.2)].

KONTRAINDIKASI

Euweuh.

PERHATOSAN JEUNG PENCEGAHAN

Hepatotoksisitas
Administrasi intravena vektor AAV anu diarahkeun ati tiasa berpotensi ngakibatkeun paningkatan transaminase ati. Paningkatan transaminase, utamana lamun dititénan dina 4 bulan kahiji sanggeus administrasi BEQVEZ, disangka lumangsung alatan tatu-dimédiasi imun hépatosit transduksi sarta bisa ngurangan efficacy terapi terapi gén basis vektor AAV.
Dina studi klinis sareng BEQVEZ, paningkatan transaminase (ditetepkeun salaku ≥1.5 x dasar) lumangsung dina 29 tina 45 sareng 7 tina 15 pasien dina ulikan 1 sareng ulikan 2 masing-masing. Dua puluh dalapan (62%) pasien dina ulikan klinis 1 narima corticosteroids pikeun élévasi transaminase jeung / atawa turunna dina aktivitas faktor IX. Waktu rata-rata pikeun inisiasi kortikosteroid nyaéta 45 dinten. Durasi rata-rata perlakuan kortikosteroid nyaéta 113 dinten (rentang: 41 dugi ka 276 dinten). Tilu (20%) pasien dina ulikan klinis 2 narima corticosteroids pikeun élévasi transaminase jeung / atawa turunna aktivitas faktor IX kalawan waktu pikeun inisiasi jeung lilana pamakéan corticosteroids dina rentang ditempo dina ulikan klinis 1.

Pantau tingkat aktivitas ALT, AST sareng faktor IX sakali atanapi dua kali saminggu sahenteuna sahenteuna 4 bulan sareng ngalaksanakeun perlakuan kortikosteroid pikeun ngaréspon élévasi transaminase sareng / atanapi panurunan dina kagiatan FIX, upami diperyogikeun [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)]. Ngawas sareng ngatur réaksi ngarugikeun sekundér pikeun terapi kortikosteroid.
Pikeun taun kahiji saatos administrasi BEQVEZ, mamatahan pasien pikeun ngawatesan konsumsi alkohol, sabab alkohol tiasa mangaruhan paningkatan énzim ati sareng berpotensi ngirangan kagiatan faktor IX kana waktosna.

Réaksi Infusion
Réaksi infus, kalebet réaksi hipersensitivitas sareng anafilaksis, tiasa lumangsung. Gejala hipersensitivitas tiasa kalebet tapi henteu dugi ka hipotensi, pyrexia, palpitation, seueul, utah, chills atanapi nyeri sirah. Pantau pasien pikeun tanda klinis sareng gejala réaksi infus salami periode infus sareng sahenteuna 3 jam saatos infus. Upami aya réaksi infusion salami administrasi, infusion tiasa ngalambatkeun atanapi lirén. Lamun infusion dieureunkeun, balikan deui dina laju laun lamun réaksi infusion geus ngumbar. Pertimbangkeun pengobatan sareng antihistamin, kortikosteroid atanapi ukuran sanésna pikeun ngokolakeun réaksi infus.

 Malignansi
Integrasi DNA vektor AAV anu nargetkeun ati kana génom tiasa nyababkeun résiko téoritis pangembangan karsinoma hépatoselular. Integrasi DNA vektor AAV kana DNA sél inang dina jaringan séjén ogé bisa lumangsung [tingali Toksikologi Nonclinical (13)].
Monitor pasien kalayan faktor résiko karsinoma hépatoselular (contona, hépatitis B atanapi C, panyakit ati lemak non-alkohol, konsumsi alkohol kronis, steatohepatitis non-alkohol, umur lanjut) kalayan ultrasound ati biasa (contona, taunan) sareng uji alpha-fetoprotein pikeun 5 taun saatos BEQVEZ [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)].
Upami aya malignancy, hubungi Pfizer Inc. di 1-800-438-1985 pikeun ménta parentah pikeun ngumpulkeun pasien samples pikeun nguji.

Ngawas tés Laboratorium

Faktor IX Assays
Lamun maké in vitro diaktipkeun parsial thromboplastin time (aPTT) -based one-stage clotting assay (OSA) pikeun nangtukeun aktivitas faktor IX, hasil aktivitas faktor IX plasma bisa kapangaruhan ku duanana jenis réagen aPTT, sarta standar rujukan dipaké dina assay. Variabilitas antar-laboratorium sareng antarréagen anu langkung luhur dina hasil OSA dititénan dina tingkat aktivitas faktor IX anu handap (0.025 IU/mL). Ieu penting pikeun dipertimbangkeun khususna nalika ngarobih laboratorium sareng / atanapi réagen anu dianggo dina uji. Disarankeun upami mungkin ngagunakeun laboratorium anu sami (lumaku pikeun duanana, kromogenik atanapi hiji-hijitage assays) pikeun ngawaskeun kagiatan faktor IX kana waktosna, khususna dina jangka waktu pikeun pembuatan kaputusan perlakuan kortikosteroid, pikeun ngaleutikan dampak variabilitas antar-laboratorium [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)].
Dina ulikan klinis 1 kalawan BEQVEZ, OSA basis silika balik nilai konsistén luhur aktivitas faktor IX dibandingkeun OSA basis asam ellagic jeung chromogenic substrat assay (CSA). Sacara umum, nilai tina OSA basis asam ellagic Blok kalawan nilai CSA [tingali Table 4, Farmakologi klinis (12.2)].

Dumasar kana uji klinis (laboratorium pusat), perkiraan faktor konvérsi antara OSA basis silika sareng OSA/CSA basis asam ellagic nyaéta 2. Pikeun exampLe, tingkat aktivitas faktor IX 10 IU/dL maké CSA ngitung kira-kira ka tingkat 20 IU/dL maké OSA basis silika. Dina tingkat aktivitas faktor IX low (0.05 IU/mL) faktor konvérsi kira 2.5.

Inhibitor Faktor IX
Ngawas pasien ngaliwatan observasi klinis luyu jeung tés laboratorium pikeun ngembangkeun sambetan kana faktor IX sanggeus administrasi BEQVEZ. Laksanakeun tés anu ngadeteksi inhibitor faktor IX upami perdarahan henteu dikontrol, atanapi tingkat kagiatan faktor IX plasma turun.

Réaksi ngarugikeun

Réaksi ngarugikeun anu paling umum (kajadian ≥5%) dilaporkeun dina studi klinis nyaéta paningkatan transaminase.

Pangalaman Uji klinis

Kusabab uji klinis dilaksanakeun dina kaayaan anu béda-béda, tingkat réaksi ngarugikeun anu dititénan dina uji klinis ubar henteu tiasa langsung dibandingkeun sareng ongkos dina uji klinis ubar sanés sareng tiasa henteu ngagambarkeun tingkat anu dititénan dina praktékna.
Kasalametan BEQVEZ dievaluasi dina 60 [45 pasien dina ulikan klinis 1 (NCT03861273) sareng 15 pasien dina ulikan klinis 2 (NCT02484092)] pasien anu nampi dosis anu disarankeun (5 × 1011 vg / kg) dina dua
studi klinis labél kabuka.

Henteu aya réaksi ngarugikeun serius anu dilaporkeun dina pasien anu dirawat kalayan BEQVEZ. Réaksi ngarugikeun anu paling umum dititénan dina ≥5% pasien saatos dosis didaptarkeun dina Tabel 3:
meja 3. Réaksi ngarugikeun (Incidence ≥5%) Saatos perlakuan jeung BEQVEZ

Réaksi ngarugikeun	Ulikan klinis 1 Pasén (%) (N=45)	Ulikan klinis 2 Pasén (%) (N=15)
Transaminase ngaronjat*	24 (53.3%)	2 (13.3%)

Ngawengku istilah alanin transaminase (ALT) ngaronjat, aspartate transaminase (AST) ngaronjat, énzim hépatik ngaronjat, fungsi hépatik abnormal, tés fungsi ati abnormal, transaminase ngaronjat.

Henteu sadayana paningkatan transaminase dilaporkeun salaku réaksi ngarugikeun [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.1)].

INTERAKSI OBAT

Teu aya studi interaksi anu dilakukeun.
Pamakéan BEQVEZ dina pasien anu nampi pangobatan hépatotoksik atanapi nganggo bahan hépatotoksik diwatesan. Pamakéan obat atanapi zat hépatotoksik tiasa ngirangan khasiat BEQVEZ, sareng résiko réaksi hépatik anu serius tiasa ningkat saatos administrasi.

Sateuacan administrasi BEQVEZ, ulangview pangobatan nu aya sabar urang pikeun nangtukeun lamun maranéhna kudu dirobah pikeun nyegah interaksi diantisipasi dijelaskeun dina bagian ieu.
Pantau pangobatan sakaligus saatos administrasi BEQVEZ sareng evaluasi kabutuhan pikeun ngarobih pangobatan sakaligus dumasar kana status sareng résiko hépatik pasien.

Vaksinasi
Saméméh infus BEQVEZ, pastikeun penderita geus up to date dina vaksinasi maranéhanana. Upami administrasi kortikosteroid sakaligus diperyogikeun saatos infus BEQVEZ, tunda administrasi vaksin hirup dugi ka pasien parantos disapih tina kortikosteroid [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)].

 Maké dina populasi husus

Kakandungan

Resiko Ringkesan
BEQVEZ henteu dimaksudkeun pikeun administrasi di awéwé. Teu aya data ngeunaan panggunaan BEQVEZ di ibu hamil. Teu aya studi réproduktif sato anu dilakukeun sareng BEQVEZ.
Dina populasi umum AS, estimasi résiko latar tukang cacad kalahiran utama sareng kaluron dina kakandungan anu diakui sacara klinis nyaéta 2 dugi ka 4% sareng 15 dugi ka 20%, masing-masing.

Laktasi

Ringkesan résiko
Henteu aya inpormasi ngeunaan ayana BEQVEZ dina ASI, pangaruh kana orok anu disusuan, sareng pangaruh kana produksi susu.
BEQVEZ henteu dimaksudkeun pikeun administrasi di awéwé.

 Awéwé jeung Lalaki Poténsi réproduktif
Teu aya panilitian sato atanapi uji klinis anu dilakukeun pikeun ngira-ngira épék poténsial BEQVEZ dina kasuburan manusa.

Kontrasépsi

Jalu
Véktor DNA ieu héd dina mani tapi ditolak ka tingkat undetectable dina mani dina mean 1 nepi ka 4 bulan sanggeus infusion. Pasién lalaki kedah nolak nyumbangkeun spérma, abstinent atanapi nganggo kondom lalaki dugi ka 6 bulan saatos nampi BEQVEZ [tingali Farmakologi Klinis (12.3)].

 Mangpaat murangkalih
Kasalametan sareng khasiat BEQVEZ di pasién murangkalih teu acan ditetepkeun.

Pamakéan nandakeun Geriatric
Panaliti klinis henteu ngagaduhan pasien anu umurna ≥65 taun. Kasalametan sareng efficacy of BEQVEZ henteu acan ditetepkeun dina pasien geriatric.

 Hepatik Impairment
BEQVEZ henteu acan ditaliti dina pasien anu ngagaduhan gangguan hépatik.

Gangguan ginjal
BEQVEZ henteu acan ditaliti dina pasien anu ngagaduhan gangguan ginjal.

 Pasén Positip Human Immunodeficiency Virus (HIV).
Panaliti klinis BEQVEZ kalebet sajumlah pasien HIV anu kawates, anu ngahalangan pikeun nangtukeun naha data efficacy sareng kaamanan bénten upami dibandingkeun sareng pasien tanpa inféksi HIV.

 Inhibitor Faktor IX

Kasalametan sareng éféktivitas BEQVEZ dina pasien anu sambetan faktor IX sateuacana atanapi aktip teu acan kabentuk [tingali Farmakologi Klinis (12.6)]. Pasién anu gaduh riwayat atanapi sambetan faktor IX aktip henteu kedah nyandak BEQVEZ.
Saatos administrasi BEQVEZ, pasien kedah diawaskeun pikeun ngembangkeun sambetan faktor IX ku observasi klinis anu luyu sareng tés laboratorium [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.4)].

 PEDARAN

BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) mangrupikeun terapi gen dumasar-adeno-associated virus (AAV) pikeun infus intravena. BEQVEZ didasarkeun kana téknologi DNA rékombinan anu diwangun ku kapsid virus rékombinan (AAVRh74var) diturunkeun tina véktor AAV serotype (Rh74) alami anu ngandung transgén faktor koagulasi manusa IX (FIX) anu dirobih janten varian aktivitas faktor IX khusus anu dikenal salaku Ngalereskeun-R338L. Kapsid AAVRh74var diturunkeun tina Rh74 AAV, anu henteu dipikanyaho nyababkeun panyakit dina manusa.
Unggal vial BEQVEZ ngandung 1 × 1013 génom vektor (vg) per mL, sarta excipients natrium klorida (10.5 mg / mL), natrium fosfat, monobasa, monohydrate (0.3 mg / mL), natrium fosfat, dibasic, heptahydrate (2.2 mg / ml). mL), sarta Poloxamer 188 (0.01 mg/mL) dina volume extractable 1 ml. Unggal 1 ml suntikan BEQVEZ ngandung kirang ti 5 mg unggal natrium sareng fosfor.
BEQVEZ ngabutuhkeun éncér sateuacan administrasi [tingali Dosis sareng Administrasi (2.2)]. BEQVEZ dibungkus salaku suspénsi steril sareng teu aya pengawet.

FARMAKOLOGI KLINIS

Mékanisme tina Aksi
BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-dzkt) mangrupikeun terapi gén anu dirancang pikeun ngenalkeun dina sél anu ditransduksi salinan fungsional gén faktor IX anu ngodekeun varian FIX aktivitas tinggi (FIX-R338L, hFIX Padua).

Kapsid AAVRh74var tiasa ngatransduksi hépatosit, tempat alami sintésis faktor IX. Infus intravena tunggal BEQVEZ nyababkeun transduksi sél sareng paningkatan kagiatan faktor IX sirkulasi dina pasien hemofilia B.

 Farmakodinamika
Hasil terapi BEQVEZ dina éksprési faktor koagulasi endogenous kontinyu IX.
Pangaruh farmakodinamik BEQVEZ ditaksir ku ngukur tingkat aktivitas faktor IX sirkulasi saatos administrasi 5 × 1011 vg / kg BEQVEZ. Tingkat aktivitas Faktor IX kana waktu dicandak tina studi klinis 1 dibere dina Table 4. Dina Bulan 15, 86% (30 kaluar tina 35) penderita miboga aktivitas FIX ≥5% dumasar kana hiji-s.tage SynthASil assay sareng 68% (23 ti 34) sareng 71% (25 ti 35) dumasar kana hiji-stage assay Actin-FSL sareng assay kromogenik masing-masing. Dina Bulan 24, 82% (18 ti 22) pasien ngagaduhan kagiatan FIX ≥5% dumasar kana hiji-s.tage SynthASil assay, sarta 64% (14 ti 22) dumasar kana hiji-stage assay Actin-FSL sareng assay kromogenik.
Tabél 4. Studi klinis 1: Faktor IX Kagiatan Leuwih Waktu ku Assay

	Hiji-Stage Assay (Reagen SynthASil)* (N=45)	Hiji-Stage Assay (Reagen Actin-FSL)** (N=45)	Uji Kromogénik (N=45)
Minggu 4
N	42	42	43
Rata-rata (SD)	19 (7.5)	9 (4.4)	9 (4.5)
Median (min, max)	18 (4, 32)	9 (1, 22)	8 (2, 22)
Minggu 12
N	44	43	44
Rata-rata (SD)	28 (15.2)	14 (8.1)	14 (9.3)
Median (min, max)	26 (3, 69)	13 (2, 35)	12 (1, 36)
bulan 6
N	39	41	40
Rata-rata (SD)	28 (21.3)	13 (11.1)	15 (13.0)
Median (min, max)	23 (2, 100)	10 (1, 55)	10 (1, 58)
bulan 15
N	35	34	35
Rata-rata (SD)	27 (25.7)	13 (12.8)	16 (17.0)
Median (min, max)	23 (2, 119)	10 (2, 62)	10 (2, 74)
bulan 24
N	22	22	22
Rata-rata (SD)	25 (22.6)	13 (11.9)	15 (18.8)
Median (min, max)	23 (2, 95)	9 (1, 47)	10 (1, 80)

Sakur sampAnu dicandak dina 7 dinten (14 dinten upami produk satengah umur dianggo) terapi penggantian FIX eksogen henteu kalebet dina analisa.
Upami pasien mundur idin, leupaskeun awal tina pangajaran atanapi neraskeun profilaksis FIX, maka penilaian dina kunjungan saatos ditarikna / putus / resumption dianggap 1.9%. Tina 6 pamilon anu peryogi imputasi, titik waktos di handap ieu diitung: Bulan 6 (1), Bulan 15 (5) sareng Bulan 24 (3).

• Silika basis hiji-stage assay
• * OSA dumasar asam ellagic

Nepi ka 6 taun data kagiatan FIX nurutan-up sayogi ti pasien anu nampi dosis anu disarankeun 5 × 1011 vg / kg dina ulikan klinis 2 (NCT02484092 / NCT03307980). Aktivitas FIX tetep stabil dina waktosna, kalayan rata-rata kagiatan faktor IX (hiji-stage assay kalawan Actin-FSL réagen) dina 27.9% dina Bulan 15 (n=9), 24.9% dina Bulan 24 (n=14), 21.5% dina Bulan 48 (Taun 4, n = 11) jeung 21.5% dina Bulan 72 (Taun 6, n=5).

Populasi husus
Aya tren kagiatan FIX rata-rata anu langkung luhur (Minggu 12 dugi ka Bulan 15) kalayan umur, BMI anu langkung luhur, ogé dina balapan Bodas. Pasén ≥35 taun (n = 17) ngagaduhan 1.9-melu langkung luhur kagiatan FIX dibandingkeun sareng pasien 18 ka
<35 taun (n=28). Pasén kalawan BMI ≥25 kg / m2 (n = 29) miboga 1.5-melu luhur aktivitas FIX mean dibandingkeun penderita kalayan <25 kg / m2 (n = 16). Pasén dina grup balapan Bodas (n = 29) ngagaduhan 1.6-melu langkung luhur mean FIX aktivitas dibandingkeun sareng pasien dina grup balapan Non-bodas (n = 12).

Farmakokinetik
Biodistribusi (Dina Awak) jeung Vektor Shedding (Exkrési/Sékrési)
Tingkat DNA vektor BEQVEZ diukur sareng diukur dina getih sareng rupa-rupa matriks shedding nganggo uji réaksi ranté polimérase kuantitatif (qPCR). Uji ieu sénsitip sareng khusus pikeun DNA vektor BEQVEZ, tapi ogé tiasa ngadeteksi fragmen DNA. Ciduh, mani, jeung cikiih samples ti sawaréh pasien dina ulikan klinis 1 anu salajengna dicirikeun ku ngukur DNA véktor encapsidated ku assay dirobah.

Biodistribusi Nonklinik
Biodistribusi BEQVEZ dievaluasi sakitar 92 dinten saatos administrasi intravena dina primata non-manusa jalu séhat (NHPs) dina tingkat dosis dugi ka 5 × 1012 vg / kg. DNA Véktor dideteksi dina sadaya jaringan anu ditaksir, kalebet téstés. Tingkat pangluhurna DNA vektor dideteksi dina ati, limpa, sareng titik limfa inguinal.

Data klinis
Vektor shedding sanggeus infusion kalawan BEQVEZ ieu ditaksir di 60 penderita di sababaraha titik waktu dina studi klinis (ulikan klinis 1 jeung ulikan klinis 2). Dina ulikan klinis 1 sawaréh pasien (n = 17) disadiakeun pilihan samples dina timepoints mimiti (2, 24 jeung 72 jam pos-infusion) pikeun hadé nangtukeun parameter kayaning tingkat DNA vektor maksimum (Cmax) jeung waktu ka tingkat DNA vektor maksimum (Tmax). Konsentrasi DNA vektor maksimum kapanggih dina plasma dituturkeun ku ciduh, sél mononuklear getih periferal (PBMC), mani jeung cikiih. Rata-rata Tmax nyaéta 1.2 dinten pikeun plasma sareng ciduh sareng 1.6 dinten kanggo cikiih. Rata-rata Tmax nyaéta 3.8 dinten sareng 7.4 dinten pikeun mani sareng PBMC, masing-masing. Pikeun analisis pooled data klinis (N = 60 penderita), clearance pinuh ku DNA véktor diartikeun ngabogaan 3 hasil négatip padeukeut (ie, handap wates kuantifikasi). Véktor DNA pinuh diberesihan tina plasma, ciduh, jeung mani dina rata-rata 1 nepi ka 4 bulan sanggeus infusion jeung PBMC éta cairan slowest pikeun clearance pinuh dina rata-rata 12 bulan. Dina mani, waktu observasi maksimum pikeun bersihan pinuh DNA vektor nyaéta 154 poé. Dina cikiih, konséntrasi DNA vektor puncak pisan rendah dibandingkeun plasma sareng nolak bersihan pinuh dina rata-rata 4 minggu saatos infus.

Kekebalan
Administrasi BEQVEZ boga potensi pikeun ngahasilkeun kekebalan dina bentuk neutralizing antibodi ngalawan kapsid véktor, transgén (virus-turunan faktor IX) jeung salaku respon sélular ngalawan sél transduksi ngahasilkeun faktor IX.

Dina studi klinis, sakabeh pasien narima perlakuan anu diperlukeun pikeun layar négatip pikeun anti-AAVRh74var neutralizing antibodi jeung négatip (<0.6 BU) pikeun faktor IX sambetan dina Nijmegen dirobah assay Bethesda handap hirupna minimum 50 poé paparan ka faktor terapi ngagantian IX. Henteu aya pasien anu ngembangkeun sambetan faktor IX salami uji klinis nganggo BEQVEZ.

Paningkatan anu terus-terusan dina nétralisasi antibodi anti-AAVRh74var parantos dititénan saatos administrasi BEQVEZ dina sadaya pasien anu milu dina studi klinis sareng gaduh penilaian nétralisasi antibodi (nAb).
Dina ulikan klinis 1, titer antibodi anti-AAVRh74var ditaksir unggal taun saatos administrasi BEQVEZ. Rata-rata (SD) titer dina Minggu 52 éta 101,230.98 (118,479.743) jeung dina panungtungan waktu titik dites, Minggu 156, mean (SD) titer éta 132,527.56 (121,891.612).
Pasén anu dirawat BEQVEZ diuji pikeun réspon imun sélular kana kolam renang kapsid sadayana sareng kolam renang faktor IX sadayana nganggo uji IFN-γ énzim-link immunosorbent spot (ELISpot).
Hasil ELISpot henteu nunjukkeun tren réspon sél T anu disangka (dumasar kana ELISpot positip kawates) salaku fungsi waktos salami periode pasca-infus 1 taun boh dina ulikan klinis 1 atanapi studi klinis 2.

TOKSIKOLOGI NONKLINIKAL

Karsinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Karsinogenisitas, mutagenicity, karacunan réproduktif, sarta impairment studi kasuburan teu acan dilakukeun kalawan BEQVEZ. Dina ulikan integrasi vektor 2 taun di NHPs dikaluarkeun 5 × 1012 vg / kg, DNA vektor ieu lolobana kauninga dina bentuk DNA épisomal nu teu terpadu kana génom host. Situs integrasi umumna acak sareng frekuensi rendah, sareng teu aya indikasi ékspansi klonal anu signifikan.

Ulikan KLINIS

The efficacy of BEQVEZ ieu dievaluasi dina ulikan klinis 1 (NCT03861273) nu lumangsung, prospektif, open-labél, single-arm, ulikan multi-nasional. Panalitian ngadaptarkeun 45 pasien lalaki sawawa kalayan hemofilia B sedeng dugi ka parah (aktivitas faktor IX ≤2 IU / dL). Kabéh pasien réngsé prospektif ulikan kalungguhan-di sahenteuna genep bulan pikeun pendataan dasar bari maranéhna narima rutin faktor IX prophylaxis dina setting perawatan biasa saméméh ngasupkeun ulikan klinis 1. Pasén enrolled lajeng narima hiji infus intravena tunggal BEQVEZ dina dosis 5 × 1011 vg/kg beurat awak jeung diasupkeun periode follow-up (FU) 6 taun. Tina 45 pasien, 41 parantos réngsé sahenteuna 15 bulan FU. FU median tina 45 pasien anu dirawat nyaéta 2.0 taun (rentang: 0.4 dugi ka 3.2 taun) ti waktos infus.
Ngan pasien anu négatip pikeun antibodi nétralisasi anu tos aya kana kapsid AAVRh74var anu layak. Kriteria pangaluaran konci sanésna kalebet sajarah atanapi inhibitor ayeuna pikeun faktor IX (≥0.6 unit Bethesda), inféksi hépatitis B atanapi C aktip, inféksi HIV kalayan jumlah sél CD4 ≤200 mm3 atanapi viral load> 20 salinan / ml, hipersensitivitas kana produk faktor IX. , ALT / AST / ALP> 2 kali ULN, bilirubin> 1.5 kali ULN, ati teu stabil atawa kasakit biliary, sarta fibrosis ati signifikan.
Pasén anu didaptarkeun nyaéta 73% Bodas, 16% Asia sareng 2.2% Hideung. Umur median nyaéta 29 taun (rentang: 18 dugi ka 62 taun). Jumlahna aya 13 (29%) sareng 15 (33%) pasien ngagaduhan riwayat hépatitis B sareng C, masing-masing. Hiji (2%) pasien positif HIV.

Hasil khasiat utama nyaéta uji non-inferiority (NI) tina tingkat perdarahan taunan (ABR) salami période evaluasi efficacy (EEP), Minggu 12 (Poé 82) kana cutoff data saatos perlakuan BEQVEZ, dibandingkeun sareng dasar ABR salami kalungguhan- dina jaman. ABR kalebet perdarahan anu dirawat sareng henteu dirawat, henteu kalebet perdarahan prosedural. Margin NI dina bédana antara rata-rata EEP ABR sareng rata-rata dasar ABR nyaéta 3.0 perdarahan / taun.

Tabél 5 nyimpulkeun hasil éféktivitas. Modél anu diturunkeun rata-rata ABR nyaéta 4.5 bleeds / taun (95% CI: 1.9, 7.2) salami periode dasar sareng 2.5 bleeds / taun (95% CI: 1.0, 3.9) salami pos-BEQVEZ EEP, nyababkeun bédana antara mean. post-BEQVEZ EEP ABR jeung ABR dasar -2.1 bleeds / taun (95% CI: -4.8, 0.7). Wates luhur 95% CI dina bédana kirang ti 3.0 bleeds / taun, minuhan kriteria kasuksésan ulikan NI. Genep tina 45 pasien (13%) neruskeun prophylaxis faktor IX rutin saatos perlakuan BEQVEZ, mimitian ti 0.4 taun dugi ka 1.7 taun saatos infus BEQVEZ. Pasién tambahan ngagaduhan pamakean faktor IX exogenous intermittent sareng ngagaduhan ABR post BEQVEZ anu langkung luhur (5.0 bleeds / taun) dibandingkeun sareng dasar (1.2 bleeds / taun) kalayan kagiatan faktor IX <5% (SynthASil assay) dimimitian dina 0.4 taun.

Tabél 5. Ringkesan Laju Perdarahan Taunan sareng Kajadian Perdarahan (N=45)

	Baseline (Cadangan Periode Lead-in)	Post-BEQVEZ Periode Evaluasi Éféktivitasa
Median (rentang) waktos susulan (taun)	1.2 (0.6, 2.4)	1.8 (0.2, 3.0)
Total waktos turutan (jalma-taun)	59	83
Median (min, max) ABR (perdarahan/taun)b	1.3 (0.0, 53.9)c	0.0 (0.0, 19.0)
Modél diturunkeun rata-rata ABR [bleeds/taun] (95% CI) b, d	4.5 (1.9, 7.2)	2.5 (1.0, 3.9)
n (%) pasien tanpa perdarahan	13 (29%)	27 (60%)
Jumlah total perdarahan anu dititénan	225	98
Jumlah perdarahan spontan (proporsi tina total perdarahan)	157 (70%)	60 (61%)
Jumlah perdarahan gabungan anu katalungtik (proporsi total perdarahan)	184 (82%)	71 (72%)

ABR = Tingkat Perdarahan Taunan pikeun sadaya perdarahan (dirawat sareng henteu dirawat kalayan faktor
IX, teu kaasup perdarahan prosedural). CI = interval kapercayaan.

• Periode evaluasi efficacy Post-BEQVEZ nyaéta ti Minggu 12 (Poé 82) nepi ka cutoff data.
• Jumlahna aya 7 pamilon (16%) kungsi ngagunakeun produk ngagantian faktor IX salila periode evaluasi efficacy pikeun prophylaxis nambahan nu confounded efek perlakuan BEQVEZ, kalawan waktu mimiti median dina 0.8 (rentang: 0.4 nepi ka 1.1) taun. Hiji ABR 20 bleeds / taun ieu imputed pikeun période confounded.
• Hasilna dibere dina tabel ieu kaasup data dina pamilon kalawan ABR dasar tina 53.9 bleeds / taun, nu disproportionately dipangaruhan estimasi dasar ABR. Analisis sensitipitas post-hoc, teu kaasup pamilon ieu, masih minuhan kriteria kasuksésan ulikan non-inferiority.
•  Estimasi ABR dumasar-model tina ukuran-ulang model linier digeneralisasikeun kalayan distribusi binomial négatip sareng fungsi tautan identitas.

CARA disadiakeun / neundeun jeung nanganan

Kumaha disadiakeun
BEQVEZ disayogikeun salaku suspensi anu jelas dugi ka rada opalescent, teu warnaan dugi ka rada coklat kalayan unggal ml ngandung 1 × 1013 vg.
BEQVEZ dikirimkeun beku (−100 °C nepi ka −60 °C [−148 °F nepi ka −76 °F]) dina vials plastik kalayan stopper elastomeric sarta snap pas cap plastik kalayan volume extractable 1 ml.

BEQVEZ disayogikeun salaku kit khusus anu ngandung jumlah vials (NDC 0069-0422-01) anu diperyogikeun pikeun nyumponan syarat dosis pikeun tiap pasien [tingali Dosis sareng Administrasi (2.1)]. Kit anu disaluyukeun dipirig sareng nomer idéntifikasi khusus pasien (Pfizer Patient Identifier) ​​dina karton luar.
Ukuran kit sareng Kode Narkoba Nasional (NDC) disayogikeun dina Tabél 6.

meja 6. BEQVEZ Multi-Vial Kit

Beurat Dosis Pasien (kg)	Total Jumlah Vials per Kit	Nomer NDC
≤75	4	0069-2004-04
> 75 nepi ka ≤95	5	0069-2005-05
> 95 nepi ka ≤115	6	0069-2006-06
> 115 nepi ka ≤135	7	0069-2007-07

 Panyimpenan sarta Penanganan

• BEQVEZ dikirimkeun sareng dikirimkeun beku antara -100 °C dugi ka -60 °C (-148 °F dugi ka −76 °F) dina botol anu jelas.
• Saatos nampi, langsung nempatkeun dina freezer antara -90 °C dugi ka -60 °C (−130 °F dugi ka −76 °F).
• Simpen dina pakét aslina pikeun nyegah sinar panonpoé langsung sareng paparan sinar ultraviolét.
• Simpen nangtung dina bungkusan aslina. Lamun karton atawa vials individu anu tipped leuwih atawa inverted salila neundeun jeung penanganan, nempatkeun karton atawa vials individu deui dina orientasi tegak langsung.
• Vials beku dina karton jero bakal butuh nepi ka 1 jam pikeun ngalembereh dina suhu kamar (nepi ka 30 °C [86 °F]). Vials bisa gently swirled tapi teu shaken atawa inverted. Total waktu dina suhu kamar antara miceun vials ti gudang beku nepi ka awal persiapan dosis kudu teu leuwih ti 3 jam. Sakali dilebur, produk ubar teu kedah dibekukeun deui sareng tiasa disimpen dina kulkas dina suhu 2 °C dugi ka 8 °C (36 °F dugi ka 46 °F) dina karton jero dugi ka 24 jam.
• Saatos éncér dina 0.9% natrium klorida sareng 0.25% HSA, stabilitas kimia sareng fisik parantos dibuktikeun salami 24 jam dina 2 °C dugi ka 30 °C (36 °F dugi ka 86 °F).

INFORMASI KONSELING PASIEN

Ngawartosan pasien yén:

• Tes getih pra-infus bakal diperyogikeun pikeun milarian sambetan faktor IX sareng ngadeteksi antibodi anu tos aya kana AAVRh74var. Upami tés ieu positip pasien moal janten calon BEQVEZ [tingali Dosis sareng Administrasi (2)].
• Réaksi ngarugikeun tiasa lumangsung nalika sareng saatos infus.
  • Ngawartosan pasien yén réaksi infus, kalebet réaksi hipersensitivitas, tiasa kajantenan. Pasén bakal diawaskeun salami sareng sahenteuna 3 jam saatos infus [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.2)].
  • Ngadidik pasien ngeunaan kamungkinan gejala réaksi infus nalika sareng saatos infus sareng mamatahan aranjeunna langsung ngawartosan staf médis upami aranjeunna ngalaman réaksi sapertos kitu [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3) sareng Peringatan sareng Pancegahan (5.2)].
• BEQVEZ tiasa ningkatkeun sababaraha énzim ati. Tes getih dasar sareng périodik diperyogikeun pikeun meunteun kaséhatan ati sareng résiko perdarahan. Pangobatan kortikosteroid tiasa diperyogikeun upami ieu kajantenan, sareng pasien kedah didorong pikeun ngarengsekeun kursus sakumaha anu diresmikeun [tingali Peringatan sareng Pancegahan (5.1)].
• Penting pikeun ngajaga atanapi ningkatkeun kaséhatan hépatik. Potensi zat ubar hépatotoksik, suplemén herbal, sareng alkohol tiasa ngirangan khasiat BEQVEZ, sareng résiko réaksi hépatik anu serius tiasa ningkat saatos administrasi BEQVEZ [tingali Interaksi Narkoba (7).
• Upami perdarahan lumangsung saatos administrasi BEQVEZ, maka tés getih bakal dilakukeun pikeun kagiatan faktor IX sareng sambetan faktor IX [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)].
• Konsentrat faktor tapering IX/agén hemostatik bisa jadi diperlukeun. Naséhat pasien ngeunaan naha sareng kumaha carana neraskeun atanapi ngabalikan deui panggunaanana, sareng ngeunaan tindakan upami aya prosedur invasif, bedah, trauma, atanapi perdarahan [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)].
• Henteu sadayana pasien tiasa ngabales BEQVEZ sareng ayeuna teu mungkin pikeun ngaduga saha anu bakal ngabales sareng sabaraha lami réspon perawatan bakal diteruskeun. Naséhat pasien, upami diperyogikeun, nalika aranjeunna kedah ngémutan deui panggunaan prophylactic tina konsentrat faktor IX / agén hemostatic [tingali Dosis sareng Administrasi (2.3)].
• Distribusi véktor dina getih (dina awak), sareng panyebaran véktor dina mani sareng sékrési sareng sékrési sanésna lumangsung saatos infus. Pasén henteu kedah nyumbang getih, organ, jaringan, atanapi sél pikeun cangkok [tingali Farmakologi Klinis (12.3)].
• Pasén lalaki refrain tina nyumbangkeun spérma, jadi abstinent atawa make kondom lalaki nepi ka 6 bulan sanggeus narima BEQVEZ [tingali Paké dina Populasi Spésifik (8.3)].
• Shedding véktor samentara tina terapi gén basis AAV dikaluarkeun sacara intravena lumangsung utamana ngaliwatan cikiih jeung tai, sarta nepi ka sababaraha extent ciduh, mukus, jeung mani. Nyarankeun pasien sareng/atanapi pangasuhna ngeunaan cara nanganan anu leres tina bahan-bahan anu aya hubunganana sareng limbah atanapi cairan awak pasien; Prosedur anu disarankeun kalebet neundeun bahan runtah dina kantong anu disegel sateuacan dibuang kana sampah biasa. Nyadiakeun parentah ka penderita jeung/atawa caregivers maranéhanana ngeunaan kabersihan leungeun ditangtoskeun lamun datang kana kontak langsung jeung sékrési sabar atawa ékskrési. Pancegahan ieu kedah dituturkeun salami 6 bulan saatos infus BEQVEZ [tingali Pamakéan dina Populasi Spésifik (8.3) sareng Farmakologi Klinis.
  (12.3)].
• Penyesuaian kana jadwal vaksinasina tiasa diperyogikeun salami pamakean kortikosteroid. Ngawartosan pasien mana mungkin, upami pamakéan corticosteroids diperlukeun, jadwal vaksinasi maranéhanana kudu disaluyukeun appropriately.
• BEQVEZ mangrupikeun terapi AAV anu diarahkeun ku ati, sigana aya résiko téoritis karsinoma hépatoselular. Pasién anu ngagaduhan faktor résiko karsinoma hépatoselular kedah dipantau salami 5 taun kalayan ujian ultrasound sareng getih biasa. Teu aya malignancies anu dititénan dugi ka ayeuna dina studi klinis BEQVEZ. Kusabab vektor tiasa
• kana DNA sél mana waé, malignancies séjén ogé bisa lumangsung [tingali Warnings and Precautions (5.3)].
• Aranjeunna kedah didaptarkeun dina pendaptaran 15 taun pikeun ngira-ngira efektivitas jangka panjang sareng kasalametan pangobatan hemofilia.

Labeling produk ieu panginten parantos diropéa. Kanggo inpormasi resep anu paling anyar, mangga buka www.pfizer.com
Kanggo inpo médis ngeunaan BEQVEZ, mangga buka www.pfizermedinfo.com atanapi nelepon 1-800-438-1985.

Dijieun ku
Pfizer Inc.
New York, NY 10001
Lisensi AS No. 2001

Dokumén / Sumberdaya

Pfizer BEQVEZ Software [pdf] Pituduh pamaké Software BEQVEZ, Parangkat Lunak

Rujukan

• Manual pamaké